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苯二氮?升高痴呆风险?可导致研究结果不靠谱的五大因素

2020-08-12 05:52:52

  与先前大量研究结果不同:在调整反向因果关系后,苯二氮?类并不升高日后罹患阿尔茨海默病的风险。

  五种常见原因可能导致医学研究结果的不可信,文中对此进行了简述。

  临床实践中,苯二氮?类药物的应用极为广泛。然而,除跌倒、困倦、认知损害、谵妄等副作用外,有大量研究显示,此类药物可能与重大神经认知疾病(mNCD)相关,包括阿尔茨海默病(AD)。然而,苯二氮?类药物常用于改善、等症状,而上述现象也正是mNCD的前驱期症状;换言之,使用此类药物正是患病的结果。若不调整反向因果关系因素,我们难以获知两者真实的相关性,甚至可能误入歧途。

  通过使用来自瑞士Helsana集团——一个大型医保提供商的数据,瑞士的一组研究者开展了一项病例对照研究,旨在克服上述特发性偏倚(protopathicbias)的影响,明确先前使用苯二氮?类药物与日后罹患阿尔茨海默病风险的相关性。基于2013年及2014年首次使用AD治疗药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂及NMDA受体拮抗剂)的情况,研究者纳入了瑞士1438例AD患者及同等数量的年龄、性别、居住地匹配的对照。考虑到反向因果关系的可能性,研究者设置了导入期,专门针对诊断AD很早之前(而非不久前)即使用苯二氮?者展开了探讨。

  根据苯二氮?处方的数量,研究者将研究对象分为短期使用(1-9张处方)、中期使用(10-29张处方)及长期使用(≥30个处方)三组;临床研究中,处方数量常作为用药时长的指标。在调整年龄、性别、基准时间、居住地、抗抑郁药等因素后,研究者计算了使用苯二氮?及日后罹患AD的比值比(OR)。

  主要结果

  不调整特发性偏倚时,原始OR值为1.19(95%CI1.03–1.38);单从这一结果看,早期使用苯二氮?的确可能升高日后罹患AD的风险;

  对于诊断AD1年前使用苯二氮?者,OR=1.71(95%CI1.17–2.99);然而,对于诊断AD3年前使用苯二氮?者,OR=1.19(95%CI0.82–1.72)。

  基于上述数据,研究者使用2年的导入期,以调整苯二氮?用于控制AD早期症状这一因素。结果显示,先前使用苯二氮?类药物并不升高AD风险(aOR0.82,95%CI0.70–0.97);短中长期使用苯二氮?发生AD的比值比分别为0.86、0.76和0.78。

  另外,仅使用经典苯二氮?类药物者与仅使用其他苯二氮?受体激动剂(BzRAs)者相比,日后罹患AD的相对风险并无显著差异。

  讨论

  基于苯二氮?类药物可导致困倦、认知损害及谵妄,有人提出长期使用苯二氮?可能也与mNCD风险的升高相关;但在调整诸多因素,尤其是使用导入期规避特发性偏倚后,本项研究并未得到上述发现。然而,本项研究结果与此前两项校正特发性偏倚的研究结果一致。流行病学研究中,特发性偏倚须引起更多的重视。

  附:医学研究结果不靠谱的五大罪魁

  一、反向因果关系

  很多情况下,两个事件变量的因果关系并不明确,易发生因果倒置。除上述研究外,另一个例子是口服雌激素与的相关性:实际情况可能是,未被诊断出的子宫内膜癌引发子宫出血,患者随即使用雌激素治疗出血;而当癌症确诊时,人们往往会感觉口服雌激素在先。

  二、随机性

  随机性可造成假阳性结果,P值检测法在很多情况下并不适用。若进行10次统计,按照常用P值标准,即便10个相关性均为假命题,实际统计中仍有40.13%的可能性得到一个虚假相关性。若假设假设所有命题中有10%为真命题,1类和2类错误率分别为5%和20%,那么每125个阳性结果中只有80个可信;换言之,约有三分之一阳性结果为假阳性。重复研究是避免此类问题的有力手段。

  三、偏倚

  偏倚可赋予两个并无关联的事件以相关性,大致可分为选择偏倚与信息偏倚。1981年NEJM发表的一篇关于咖啡与胰腺癌的研究中,对照组患者的消化道溃疡发病率较高;为避免加剧症状,该组受试者摄入咖啡的量较小,无法代表一般人群的咖啡摄入水平,造成选择偏倚;吸烟者报告自己不吸烟,体检者过低地报告自己的体重等,则属于信息偏倚。回忆偏倚是信息偏倚的一种特殊类型。

  四、混杂因素

  与偏倚不同,混杂因素存在于两变量具有相关性时,可改变两者相关性的强度。例如,可引起肾衰与心脏病,为两者相关性的混杂因素。尽管肾衰患者发生心脏病的风险的确高于对照,但若不考虑糖尿病这一因素,风险将被明显高估。混杂因素是所有研究与生俱来的,难以完全清除,可通过统计学手段调整和规避其影响,如随机化手段。

  五、夸大风险

  最后,选择正确的统计工具十分重要。比值比可能造成风险的夸大,早在20年前,已有研究者呼吁“放下比值比”(Downwithoddsratios),但目前OR的使用仍很广泛。另外,“相对风险VS绝对风险”是另一个大问题。例如有研究指出,喝一杯咖啡后一小时内心梗相对风险为1.5(即风险升高50%);然而,若将上述相对风险换算为绝对风险,则等同于每喝两百万杯咖啡引发一次心脏病发作。具有统计学意义并不等同于具有临床意义。